Por muchos años el efecto de la susceptibilidad genética fue recogido a través de estudios clínicos y epidemiológicos de síndromes hereditarios. Un adelanto principal en el entendimiento del apuntalamiento genético del cáncer llegó en 1971 cuando Al Knudson describió un modelo de una mutación de dos hits de un modelo estadístico de las diferentes curvas de edad comos e muestra aquí para formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma. Este estudio realmente llevó al concepto de genes supresores de tumores y disparó la carrera para identificar y clonar el primero de los genes heredado, RB1.