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当一处或多处皮肤溃入皮疹时第二期就开始了。皮疹通常不痒，可以出现在梅毒性溃疡消退时或者延迟数周。
第二期症状还包括发热，淋巴腺体肿胀，咽喉痛，大片头发脱落，体重减轻，肌肉疼痛和乏力。
一期和二期梅毒很容易传染给其他人。